Το σύνδρομο Down είναι μία από τις συχνότερες χρωμοσωμικές ανωμαλίες στον άνθρωπο. Οι γονείς παιδιών με σύνδρομο Down είναι, στις περισσότερες περιπτώσεις, γενετικά υγιείς. Στη συντριπτική πλειονότητα των περιπτώσεων, το σύνδρομο Down δεν είναι κληρονομικό. Μόνο εάν ένας από τους γονείς έχει διαγνωστεί ως φορέας της μετατόπισης Robertson που περιλαμβάνει το χρωμόσωμα 21 (κάτι που συμβαίνει στο 3-4% των περιπτώσεων), το σύνδρομο Down είναι κληρονομικό σύνδρομο.
Σε οικογένειες που είχαν παιδιά με σύνδρομο Down, η πιθανότητα επανεμφάνισης είναι 1:100.