Το σύνδρομο Down είναι μια από τις πιο κοινές χρωμοσωμικές ανωμαλίες στους ανθρώπους. Οι γονείς των παιδιών με σύνδρομο Down είναι, ως επί το πλείστον, γενετικά υγιείς. Στο μεγαλύτερο ποσοστό των περιπτώσεων, το σύνδρομο Down δεν είναι κληρονομικό. Μόνο εάν ένας από τους γονείς αναγνωριστεί ως φορέας μετατόπισης Robertsonian που περιλαμβάνει το χρωμόσωμα 21 (που εμφανίζεται στο 3-4% των περιπτώσεων), το σύνδρομο Down μπορεί να θεωρηθεί κληρονομικό σύνδρομο.
Σε οικογένειες που είχαν παιδιά με σύνδρομο Down, η πιθανότητα επανεμφάνισης είναι 1:100.
Ο κίνδυνος να γεννηθεί ένα παιδί με σύνδρομο Down αυξάνεται με την ηλικία της γυναίκας - από περίπου 1 στα 1250 παιδιά από 25χρονες έγκυες γυναίκες, σε περίπου 1 στα 100 παιδιά από 40χρονες έγκυες γυναίκες. Ωστόσο, τα περισσότερα παιδιά με σύνδρομο Down γεννιούνται από γυναίκες κάτω των 35 ετών, επειδή οι νεότερες γυναίκες γεννούν πιο συχνά.